Dans un Japon de l’ère Taishō, Tanjirō est le fils aîné d’une famille de marchands de charbon dont le père est décédé. Pour subvenir aux besoins de celle-ci, il part vendre du charbon de bois en ville. Malgré les difficultés de la vie, ils réussissent à trouver un peu de bonheur dans leur quotidien. Un jour, à cause des rumeurs qui circulent à propos d’un démon (鬼, Oni?) mangeur d’hommes qui traînerait dans les parages la nuit tombée, il est dans l’impossibilité de rentrer chez lui et finit par passer la nuit chez un Bon Samaritain de la ville.

Seulement, tout bascule à son retour lorsqu’il retrouve sa famille massacrée par un démon. Nezuko, l’une de ses petites sœurs, est la seule survivante mais elle a été transformée en démon. Elle attaque initialement Tanjirō, mais elle continue de montrer des signes d’émotions et de pensées humaines, c’est à ce moment qu’intervient un pourfendeur de démons du nom de Giyū Tomioka. Alors qu’il tente d’éliminer Nezuko, Giyū se rend compte du lien qui uni entre le frère et la sœur Kamado, et décide de les laisser en rengainant son sabre.

Sur les conseils de Giyū, Tanjirō se rend chez son maître Sakonji Urokodaki pour s’entraîner à devenir un pourfendeur de démons, afin d’entamer son périple pour trouver un antidote pouvant rendre à nouveau humaine sa petite sœur.