Dans le pays d’Amestris, pays où l’Alchimie est élevée au rang de science universelle, deux frères, Edward et Alphonse Elric parcourent le monde à la recherche de la légendaire pierre philosophale dans le but de retrouver leurs corps perdus. Leur père, Van Hohenheim, les a quittés il y a de cela des années, et leur mère Trisha Elric meurt quelques années plus tard d’une maladie, laissant ses deux jeunes enfants derrière elle.

Un an plus tard, les deux frères tentent de la faire revenir grâce à l’alchimie, bravant la loi qui interdit formellement la transmutation humaine. Ils en payent le prix fort. Edward, l’ainé, perd sa jambe gauche, son petit frère perd son corps tout entier. Ed sacrifie son bras droit en scellant l’âme de son petit frère Alphonse dans une armure.

Edward décide de s’engager dans l’armée à l’âge de douze ans en tant qu’Alchimiste d’État, réussit l’examen haut la main et obtient son nom d’alchimiste, le Fullmetal Alchemist. Avec les avantages liés au statut d’alchimiste d’État et leurs recherches, les deux frères cherchent, au péril de leurs vies, la pierre mythique qui leur rendra ce qu’ils ont perdu, mais le secret de la pierre est bien gardé.